Pandemrix – adjuvans (immunstimulerende komponenter)
Pandemrix, vaksinen som norske helsemyndigheter bruker mot Influensa A(H1N1), inneholder en immunstimulerende tilsetning, AS03. Adjuvansen inneholder skvalen, DL-α-tokoferol (vitamin E) og polysorbat. Adjuvans benyttes for å få tilstrekklig immunsvar siden mengden influensaantigen i vaksinen er lavt. Kliniske studier gjennomført med dette og lignende adjuvans har ikke påvist alvorlige risiko.
| |
 |
Informasjon i forbindelse med ny influensa A (H1N1) oppdateres kontinuerlig. Sjekk vår pandemiside for å se hva som er siste gjeldende informasjon. |
Informasjonen under er i all hovedsak oversatt fra svenske läkemedelverkets hjemmeside.
Innledning
Vaksinen som blir benyttet mot A(H1N1) influensa i Norge, Pandemrix, inneholder et adjuvans hovedsaklig bestående av skvalen og vitamin E. Adjuvans tilsettes vaksinen for å få et sterkt nok immunsvar som kan beskytte mot senere infeksjon.
Bakgrunn
Vaksiner virker ved å indusere ett immunsvar mot deler fra virus, bakterier eller andre mikroorganismer, slik at immunforsvaret senere kan gjenkjenne disse komponentene og beskytte mot infeksjon. For å oppnå et tilstrekkelig sterkt immunsvar er det noen ganger nødvendig å tilsette såkalt immunstimulerende komponenter, adjuvans til vaksinen. Vår forståelse av eksakte virkningsmekanismer for adjuvanser er begrenset. Imidlertid synes det klart at de celler som svarer med en spesifikk immunrespons og produksjon av antistoffer (T og B lymfocytter) trenger hjelp av andre celler i immunsystemet, som blant annet makrofager og dendrittiske celler. Disse cellene kan aktiveres ved å kjenne igjen bestemte strukturer på f. eks bakterieoverflaten eller vevskade som oppstår når virus invaderer og ødelegger kroppens celler. I moderne vaksiner som bare inneholder rensede deler av virus eller bakterier skjer denne aktiveringen ofte i liten grad. Adjuvans kan virke ved å etterligne denne prosessen ved at det etterligner det normale infeksjonsforløpet. Nyere vaksiner produseres etter standarder som gir mye renere vaksiner en før. I eldre vaksiner inngikk ofte en betydelig mengde forurensninger fra virus og bakterier. Disse forurensingene kunne i seg selv gi en adjuvanseffekt.
Ved vaksinering mot sesonginfluensa kan en i mange tilfeller få tilstrekkelig immunsvar uten bruk av adjuvans. Man tror dette har sammenheng med at de fleste av oss tidligere har blitt utsatt for influensa som ligner sesonginfluensaen. Vi har derfor et såkalt ”immunologisk minne” som gjør det lettere for immunforsvaret å svare på den nye influensastammen. Ved en pandemi finnes det i liten grad et immunologisk minne, og både viruset og vaksinen som inneholder virusantigener vil oppleves som helt nytt av immunsystemet. I slike tilfeller blir gjerne immunsvaret betraktelig svakere om en ikke benytter adjuvans.
En annen grunn til at det brukes adjuvans i en pandemivaksine er begrenset mulighet til å produsere nok influensa antigen. Ved pandemi finnes det et stort globalt behov for vaksine. Ved å begrense mengden influensa antigen i hver enkelt dose er det mulig å produsere mer vaksine på kort tid. I en sesonginfluensavaksine brukes det gjerne 45 mikrogram influensa antigen totalt (tre stammer a 15 mikrogram). Pandemrix inneholder 3,75 mikrogram influensaantigen. Studier utført under utviklingen av Pandemrix med et prototype H5N1 (fugleinfluensa) antigen, har vist at på grunn av den lave mengden antigen, er tilsetning av adjuvans nødvendig for å oppnå tilstrekkelig kraftig immunsvar til å beskytte mot infeksjon(1).
Det finnes en omfattende klinisk erfaring med bruk av adjuvans i vaksiner. Et adjuvans som er mye brukt fordi den gir et godt antistoffsvar er aluminiumhydroksid. Imidlertid har denne adjuvansen ikke vist like god effekt ved utvikling av influensavaksine.
Det finnes et stort antall andre adjuvanssystemer som er blitt studert både i dyremodeller og i kliniske forsøk med mennesker. Allerede på 1940 tallet ble det vist at emulsjoner av olje og vann fungerte som kraftig adjuvans. Opprinnelig ble det benyttet ikke-nedbrytbare mineraloljer som gav opphav til svært kraftige og ofte smertefulle lokale inflammasjoner. Ved å minske mengden olje i emulsjonene og benytte bio-kompatible, nedbrytbare oljer som f. eks skvalen, har en kunnet utvikle adjuvansformuleringer med betydelig mindre lokale bivirkninger.
Skvalen
Skvalen er et hydrokarbon bygget opp av 30 kullatomer og 50 hydrogenatomer. Skvalen finns normalt i menneskekroppen der det blant annet inngår i biosyntesen av kolesterol. I naturen finnes skvalen i alt fra hailever til olivenolje, og inngår i en rekke næringsmidler og kosmetiske produkter. Mengden skvalen ved en vaksinedose tilsvarer omtrent mengden en får i seg når en spiser en ½ teskje olivenolje. Man har ingen eksakt forståelse for hvordan skvalen eller andre oljer bidrar til å forsterke immunsvaret ved vaksinering, men en teori er at oljen leder til en mindre lokal vevskade på injeksjonsstedet. Dette bidrar til en mild inflammasjon som forsterker immunsvaret mot de antigen som inngår i vaksinen.
Skvalen og ”Gulf War Syndromet”
”Gulf War Syndromet” (GWS) er sykdomstilstand som har rammet en rekke amerikanske veteraner som deltok i krigen i Irak i1990-91. Ulike teorier om årsaksammenhenger har blitt framsatt for å forklare GWS, deriblant eksponering for utarmet uran, nervegass eller organofosfater. På 1990 tallet ble det lagt frem en teori om mulig kopling mellom antraksvaksine og GWS. I en studie publisert år 2000 framkom data som viste sammenfall mellom forekomsten av antistoffer mot skvalen og utviklingen av GWS. Senere publiserte den samme forskningsgruppen data som skulle vise at slike antistoffer ble dannet etter vaksinering med en antraksvaksine som inneholdt skvalen. Data og konklusjoner fra disse studiene har senere blitt tilbakevist og nye studier har vist følgende;
- Man har vist at vaksinen som ble brukt mot antraks faktisk ikke inneholdt skvalen.
- Det har blitt vist eksperimentelt at immunisering med vaksiner med skvalen ikke fører til dannelse av antistoffer mot skvalen i mus.
- Man har i andre studier vist at bruk av influensavaksine med skvalen adjuvans (MF59) ikke førte til økning av antistoffer mot skvalen. I den samme studien ble det forøvrig vist at mange mennesker som aldri har tatt vaksiner med skvalen allikevel har antistoffer mot skvalen i blodet (6). Det ser ut til å være mer vanlig med antistoffer mot skvalen hos eldre enn yngre. En senere studie har ikke kunnet vise noen sammenheng mellom antistoffer mot skvalen og sykdom (7).
WHO har utredet koblingen mellom skvalen og GWS og konkludert som følger:
“The Committee concurred that fears of squalene in vaccine-inducing pathological anti-squalene antibodies are unfounded. It did note, however, that the experience of squalene-containing vaccines has been primarily in older age-groups and recommended that as squalene-containing vaccines are introduced in other age-groups, careful post-marketing follow up to detect any vaccine-related adverse events needs to be performed.” (8)
Skvalen og autoimmun artritt
Adjuvansartritt er en mye brukt eksperimentell modell for reumatoid artritt. Man har for lang tid tilbake vist at injeksjoner med Freunds Complete Adjuvans, en sterkt adjuvans som inneholder mykobakterier og mineralolje, kan forårsake artritt hos rotter. Ved å benytte en særlig følsom rottestamme (DA rotte) har det senere blitt vist at en kan indusere artritt med Freunds Incomplete Adjuvans, som bare inneholder mineralolje. Studier publisert av en svensk forskningsgruppe i 1999 og 2000 har vist at om de blir gitt i store nok mengder, så kan mange andre adjuvans, også skvalen, indusere artritt i DA rotter (9,10).
Årsaken til at disse adjuvanser kan forårsake artritt hos rotter er trolig en meget kraftig uspesifikk aktivisering av immunsystemet. Det er ikke slik at en får en immunreaksjon mot selve adjuvansen. Oljemolekylene er i seg selv ikke særlig immunogene. I stedet tror en at den kraftige aktiveringen gjør at lymfocytter som kjenner igjen kroppens egne strukturer (såkalte autoreaktive lymfocytter) aktiveres og at dette igjen leder til et autoimmunt angrep på eget vev. Forutsetningen for at dette skal skje innbefatter trolig genetiske komponenter (overfølsomhet for adjuvans ses hos DA rotter men ikke hos vanlige rotter), samt styrken på den uspesifikke immunaktiveringen. I de forsøk som har blitt gjort med skvalen og andre adjuvansoljer, ble det injisert 200 mikroliter ren olje. Til sammenligning ville dette tilsvare ca 0,5- 1 dl olje i et menneske. Om en isteden injiserte en emulsjon med vann 50/50 fikk en betydelig mildere artritt, og om en tilsatte et antigen (vaksine) til denne emulsjonen ble det ikke utviklet artritt i det hele tatt (11).
Hvilken relevans har så disse data for sikkerheten til vaksiner med adjuvanser som inneholder skvalen? Samlet sett viser disse data at det er evnen til å aktivisere immunforsvaret som er viktig for artritt og at skvalen i seg selv ikke har noen unik toksikologisk aktivitet. Videre viser dataene at det kreves en meget kraftig inflammatorisk aktivering, som oppnås ved å injisere relativt store mengder ren olje. Og dessuten i kombinasjon med antigen (aktiv vaksineformulering) utvikles ikke artritt. Dette er relevant i forhold til vaksiner da disse alltid inneholder et eller flere antigen som kan aktivere immunforsvaret. Den kraftige inflammatoriske aktiveringen har vært det primære sikkerhetsproblemet ved bruk av adjuvans.
Tidligere ble mineraloljer mye benyttet som adjuvans hos mennesker men disse kan lede til en kraftig lokal reaksjon. De adjuvanter som nå brukes er særlig olje/vann emulsjoner der mengden olje er mye mindre. For eksempel benyttes det i Pandemrix kun 10 milligram olje (skvalen) i en halv ml vaksine. Slike vaksiner gir derfor betydelig mindre lokale reaksjoner. Siden både sammensetning og mengde er helt forskjellig, forventer en ikke symptomer liknende de en har sett etter injeksjon av store mengder olje i rottemodeller.
En kan aldri utelukke en teoretisk risiko for at vaksinering kan utløse autoimmune reaksjoner hos personer som er genetisk predisponert, eller med en pågående autoimmun prosess som ennå ikke er manifestert. Denne risikoen kan være noe større for adjuvansinneholdende vaksiner som gir opphav til et kraftigere immunsvar. Denne teoretiske risikoen som ikke er påvist i kliniske utprøvninger med Pandemrix eller andre liknende vaksiner, må settes opp mot den nytte det gir i å beskytte seg mot influensa smitte. Inkludert i en slik nytte risiko vurdering må en også inkludere muligheten for at sykdomsforløp etter smitte i seg selv kan føre til autoimmune reaksjoner.
AS03
Adjuvans som benyttes i Pandemrix heter AS03. Sammensetningen (angitt per vaksine dose 0,5 ml) er som følger:
| Skvalen |
10,69 milligram |
| DL-α-tokoferol |
11,86 milligram |
| Polysorbat |
80 4,86 milligram |
I tilegg til skvalen inneholder adjuvansen DL-α-tokoferol (E-vitamin). E-vitamin antas å ha en viss immunstimulerende aktivitet og har i dyreforsøk vist seg å forsterke immunsvaret i forhold til adjuvanser med bare skvalen. Mengden E-vitamin i en vaksinedose tilsvarer omtrent det en daglig inntar ved et normalt kosthold. Polysorbat 80 er et stoff som brukes for å stabilisere adjuvansemulsjonen. Polysorbat 80 benyttes i en rekke legemidler og er dessuten brukt i næringsmidler.
Pandemrix og AS03 har gjennomgått vanlige toksikologiske studier i dyr. Bortsett fra inflammasjonsreaksjoner ved injeksjonstedet er det ikke gjort toksikologiske funn.
Det finnes ikke tidligere godkjente vaksiner med AS03. Imidlertid er det gjort flere kliniske utprøvninger med vaksiner som inneholder denne adjuvansformuleringen. Så langt er det samlet data fra mer en 12 000 mennesker som har fått vaksiner med AS03. Den eneste bivirkningen som har kunnet koples mot vaksinering er lokale inflammasjoner og kortvarig feberreaksjoner. Dette er vanlige reaksjoner som også ses ved bruk av mange andre vaksiner(1).
MF59
MF59 er ett adjuvans der sammensetningen (angitt per vaksine dose 0,5 ml) er som følger:
| Skvalen |
9,75 milligram |
| Polysorbat |
80 1,175 milligram |
| Sorbitantrioleat |
1,175 milligram |
MF59 er en adjuvansformulering som brukes i Fluad, en vaksine mot sesonginfluensa. Vaksiner brukes til vaksinering av eldre personer >65 år som ofte svarer dårlig på tradisjonell influensvaksine. I kliniske utprøvninger har ca 14000 individer (flertalet ≥ 65 år) vaksinert med Fluad. De eneste bivirkningene som har kunnet koples til vaksinen er lokale reaksjoner. Etter at vaksinen ble godkjent har mer enn 40 millioner individer blitt vaksinert med Fluad. Oppfølgingen som er gjort av rapporterte bivirkninger har ikke vist noen økt risiko for alvorlige bivirkninger sammenliknet med influensavaksiner uten adjuvans (12).
Konklusjon
Studier som er gjennomført under utviklingen av Pandemrix (med en prototype vaksine som inneholder H5N1) har vist at den lave mengden influensa antigen som inngår i vaksinen ikke gir tilstrekkelig immunsvar uten adjuvans. Kliniske studier gjennomført med adjuvans som inngår i Pandemrix, samt bruk av liknende adjuvanser, viser ingen alvorlig risiko. Den teoretiske risiko for autoimmune reaksjoner som ikke er påvist i kliniske utprøvninger med Pandemrix eller liknende vaksiner, må settes opp mot nytteverdien ved å beskytte seg mot Influensa A(H1N1) infeksjon ved vaksinering. I en slik vurdering må det også tas hensyn til risikoen for å utløse autoimmune reaksjoner som følge av normal infeksjon.
Referanser
- Pandemrix - European Public Assessment Report
- Asa et al (2000) Exp Mol Path 68:55
- Asa et al (2002) Exp Mol Path 73:19
- Spanggord et al (2002) J Pharm Biomed Anal 29:183
- Spanggord et al (2006) J Pharm Biomed Anal 42:494
- Del Giudice et al. (2006) Clin Vaccine Immunol 13:1010
- Phillips et al. (2009) Vaccine 27:3921
- Safety of squalene. WHO Global Advisory Committe on Vaccine Safety (2006)
- Lorentzen et al (1999) Scand J Immunol 49:50
- Carlson et al (2000) Am J Path 156:2057
- Lorentzen et al. (1995) Scand J Immunol 42:82
- Schultze et al (2008) Vaccine 26:3209
Kontaktpersoner:
Rune Kjeken, seniorrådgiver
Telefon: 22 89 75 07
Rune.Kjeken[at]legemiddelverket.no
Vaksineseksjonen
Svein Rune Andersen, seksjonssjef
Telefon.: 22 89 77 79
Svein.Rune.Andersen[at]legemiddelverket.no
Vaksineseksjonen
Christian Syvertsen, forsker
Telefon.: 22 89 75 78
Christian.Syvertsen[at]legemiddelverket.no
Vaksineseksjonen
Sist gjennomgått: 13.11.2009
Første gang publisert: 13.11.2009