Langtidsbehandling med glitazoner - mulig økt risiko for benbrudd
Nye sikkerhetsdata antyder at langtidsbehandling med diabeteslegemidlene Avandia (rosiglitazon) og Actos (pioglitazon) kan gi økt risiko for (atypiske) beinbrudd. Foreløpig er dette kun sett hos kvinner. Dette kan være en klasseeffekt av glitazoner.
Legemiddelverket har tidligere omtalt risikoen for kardiale bivirkninger ved bruk av rosiglitazone (1). Denne informasjonen oppdateres nedenfor (Hva viser kliniske studier?).
Det foreligger nå data som tyder på at atypiske beinbrudd hos kvinner kan forekomme ved behandling med glitazoner. Det er imidlertid for tidlig å dra noen definitiv konklusjon om eventuell årsakssammenheng ettersom disse studiene ikke var designet med tanke på forekomst/lokalisering av beinbrudd. De fleste kliniske studier så langt har bare vært av 6 måneders varighet, og dermed for korte til å belyse spørsmålet. Fra eksperimentelle og prekliniske studier er det imidlertid kjent at glitazoner (PPAR-γ-agonister) er involvert i differensieringen av adipocytter og regulering av insulin-og glukosemetabolismen. Adipocytter og osteoblaster utvikles fra en felles mesenkymal stamcelle, hvor PPAR-γ-stimulasjon kan favorisere adipogenese fremfor osteoblast-differensiering. Utover dette foreligger flere data som viser at glitazoner kan ha effekt på beinkvaliteten, men sammenhengene er komplekse og uoversiktlige. Bruddrisikoen er til stede ved diabetes type 2 både hos dem som får rosiglitazon som førstevalg monotereapi (NB: ikke godkjent indikasjon i EU/Norge) og hos dem som får preparatet som tilleggsbehandling. Det er ikke sett en økt risiko for beinbrudd hos menn, men slik risiko kan ikke utelukkes. Menn har i utgangspunktet lavere risiko for beinbrudd enn kvinner. Mye taler for at dette kan være en klasseeffekt (se under).
Hva gjør myndighetene?
- Firma er pålagt å frembringe mer detaljert informasjon om de beinbrudd som hittil er registrert, samt utarbeide en ny risikohåndteringsplan.
- Europeiske legemiddelmyndigheter følger dette arbeidet nøye, og preparatomtalens pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler og pkt. 4.8 Bivirkninger vil bli vurdert oppdatert med hensyn til de omtalte, nye funn.
Råd til leger:
- Glitazoner er ikke førstevalg ved oral diabetesbehandling (søk etter SPC).
- Pasienter som bruker Avandia (rosiglitazon), Avandamet (rosiglitazon og metformin) eller Avandaglim (rosiglitazon og glimepirid) kan fortsette med behandlingen inntil all informasjon er analysert av myndighetene og det eventuelt blir gitt nye råd.
- Det er sannsynlig at også pioglitazon (Actos) har negativ effekt på knokkelmetabolismen hos kvinner.
- Alle pasienter må i tillegg få en helhetlig diabetesbehandling som omfatter både ikke-medikamentelle tiltak (kosthold, mosjon, røykekutt) og medikamentell behandling for høyt blodtrykk og forstyrrelser i blodlipidene.
- Risikoen for (atypiske) beinbrudd hos postmenopausale kvinner må tas i betraktning før glitazoner forskrives til nye pasienter.
- Det oppfordres til å melde både typiske og atypiske beinbrudd som bivirkninger til de regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS).
Hva viser kliniske studier?
EUs legemiddelmyndigheter (EMEA) har foretatt en gjennomgang med utgangspunkt i den såkalte ADOPT-studien (2). Denne gjennomgangen viste høyere forekomst av frakturer hos kvinner som ble behandlet med rosiglitazon (Avandia) i 4-6 år enn med to sammenlignende preparater. Kumulativ insidens av frakturer blant kvinner som brukte rosiglitazon var 9,3 %, som er statistisk signifikant høyere enn 5,1 % med metformin (p=0,008) og 3,5 % med glibenclamid (p=0,003). En Kaplan-Meyer analyse viste at risikoforskjellen mellom gruppene ble manifest etter 1 års behandling. Median alder var 56 år og median BMI var 32 kg/m2. Kvinnene med frakturer var noe eldre og befant seg oftere i menopause enn de uten brudd. Beinbruddene var fortrinnsvis lokalisert til overarm, hånd og fot. Tå- og metatarsaliafrakturer stod for 25 % i rosiglitazongruppen vs 13 % i metformin- og 14 % i glibenclamidgruppen; trauma som årsak ble angitt med respektive 13,3 % - 20,0 % - 28,6 %. Det var ingen forskjell i sykdomsanamnese mellom gruppene, men flere kvinner i rosiglitazon-gruppen (9/60=15 %) hadde brukt kortikosteroider systemisk enn de som fikk metformin (1/30=3 %) og glibenclamid (1/21=5 %). Der var ingen tilsvarende risikoøkning hos menn.
GlaxoSmithKline (GSK) sendte ut et ”Kjære lege”-brev 7. mars 2007 som beskriver dataene nevnt ovenfor. Samme risikovurdering gjelder for kombinasjonene rosiglitazon/metformin (Avandamet) og rosiglitazon/glimepirid (Avandaglim, ikke registrert i Norge).
Den økte relative risiko for hjerteinfarkt ved bruk av rosiglitazone i ADOPT-studien (RR 1,33; 95 % CI 1,02-1,77) er i samsvar med metaanalysen (3) som ble omtalt på Legemiddelverkets hjemmeside (1) den 22.05.07 (OR 1,43; 95 % CI 1,03-1,98).
Med bakgrunn i disse data ble det foretatt en tilsvarende interimsanalyse av bivirkninger i den såkalte RECORD-studien; denne analysen ble primært utført med henblikk på kardial sikkerhet og det er bare resultatene av denne subanalysen som nylig er publisert (4). Denne studien undersøkte langtidseffekten av kombinasjonene sulfonylurea/metformin, sulfonylurea/rosiglitazon og metformin/rosiglitazon, hvor kardiovaskulær risiko skulle vurderes ut fra tilstrebet lik glykemisk kontroll. Studien var planlagt å skulle vare i 6 år, og det foreligger nå resultater fra 3,75 års behandling. På grunn av få ”hendelser” per år (bare 2,5 % vs forventet 11 %) var det for svak ”styrke” til å bedømme infarktrisiko (RR 1.16; 95 % CI 0,75-1,81), men konfidensintervallet er sterkt overlappende med ADOPT-studien og metanalysen (2, 3). Man fant derimot statistisk signifikant økt risiko for hjertesvikt (RR 2,15; 95 % CI 1,30-2,57). Dette er i samsvar med en fersk Cochrane-rapport (5) som har funnet signifikant økt forekomst av ødemer (RR RR 2,10; 95 % CI 1,72-2,55) ved metaanalyse av rosiglitazon-studier av mer enn 24 ukers varighet (n= 3888). Rapporten konkluderer ellers med at metabolsk kontroll (målt ved HbA1c) ikke viste noen relevant klinisk forskjell fra andre orale antidiabetika, og at utfallet for pasientene totalt sett ikke ble positivt påvirket. I en pressemelding har innehaver av markedsføringstillatelsen (GSK) imøtegått denne konklusjonen (6). Tre ferske lederartikler i New England Journal of Medicine (7-9) er imidlertid på linje med Cochrane-rapporten, og er spesielt bekymret for kardiale bivirkninger.
Ved undersøkelse av antall og lokalisering av frakturer i RECORD (ikke publisert) var funnene i overensstemmelse med det man fant i ADOPT-studien (se ovenfor). Lokalisasjonen av frakturene (overarm, hånd, fot) i disse to studiene var altså ulikt det man vanligvis forventer ved osteoporose (dvs fortrinnsvis i hoften, columna, radius og håndleddet).
Mye taler imidlertid for at risikoen for beinbrudd også er til stede ved bruk av andre glitazoner. Ikke-publiserte sikkerhetsdata fra den såkalte PROactive-studien (10) – ved bruk av pioglitazon (Actos) eller placebo som tillegg til andre antidiabetika – ble gjort kjent av det svenske Läkemedelsverket i mai 2007 (11). Her ble pasientene (gj.snitt-alder 61 år/BMI 31 kg/m2) fulgt opp i gjennomsnittlig 34,5 måneder. Man så da økt forekomst av frakturer hos de kvinner som fikk pioglitazon sammenlignet med placebo. Også her ble forskjellen manifest etter 1 års behandling. Disse beinbruddene var imidlertid vesentlig lokalisert til femur, underarm, columna og evt håndleddet (altså mer likt fordelingen ved osteoporose).
Litteratur:
- Øker rosiglitazon faren for hjertesykdom? Statens legemiddelverk 22.05.2007
- Kahn SE et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.
- Nissen SE, Wollski K. Effect of rosiglitazone in the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356: 2457-71
- Home PD et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcome – An Interim Analysis. N Engl J Med 2007; 357: 28-38.
- Richter B, Bandeira-Echtler E, Bergerhoff K, Clar C, Ebrahim SH. Rosiglitazone for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD006063. DOI: 10.1002/14651858.CD006063.pub2.
- GSK responds to online review of rosiglitazone by The Cochrane Collaboration, www.gsk.com/
- Drazen JM et al. Rosiglitazone – Continued Uncertainty about Safety. N Engl J Med 2007; 357: 63-4.
- Nathan DM. Rosiglitazone and Cardiotoxicity – Weighing the Evidence. N Engl J Med 2007; 357: 64-6.
- Psaty BM, Furberg CD. The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction. N Engl J Med 2007; 357: 67-9
- Dormandy JA et al. Secondary pevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279-87.
- Långtidsbehandling med glitazoner ökar risken för frakturer hos kvinnor. Läkemedelsverket 14.05.2007
Kontaktinformasjon
Even Sundal, spes. indremedisin
Seniorrådgiver
Avd. for legemiddelbruk
Sist gjennomgått: 14.08.2007
Første gang publisert: 14.08.2007